Científicos Hallan 'Interruptor' que Impide al Sistema Inmunológico Atacar Células Sanas

"Este estudio demuestra cómo los niveles nucleares de cGAS afectan el tono de interferón celular, revelando un papel para CRL5–SPSB3 en la inmunidad intrínseca de las células"

- Indican los investigadores en su publicación en Nature.

20/3/2024

El descubrimiento reciente por investigadores de la Escuela Politécnica Federal de Lausana, Suiza, marca un avance significativo en la comprensión de cómo nuestro sistema inmunológico distingue entre las células propias del cuerpo y los agentes patógenos invasores. El estudio se centra en la enzima cGAS (ciclic GMP-AMP sintasa), que juega un papel crucial en la detección de ADN extraño dentro de las células. Esta enzima, al identificar el ADN foráneo, activa una respuesta inmunitaria para combatir la invasión. Sin embargo, cuando cGAS actúa erróneamente contra las células del propio cuerpo, puede desencadenar trastornos autoinmunitarios.

Los investigadores han identificado un mecanismo de 'interruptor' que regula la actividad de cGAS dentro del núcleo de las células. Este mecanismo implica la adición de una molécula de ubiquitina a cGAS, marcándola para su degradación y evitando así que ataque las células sanas. Esta regulación es crucial durante el ciclo celular, especialmente después de la división celular, cuando la envoltura nuclear se disuelve y cGAS podría tener un acceso indebido al ADN celular.

La implicación de este mecanismo en la respuesta inmunológica es profunda. Al entender cómo se regula cGAS en el núcleo, los científicos pueden prevenir la activación inapropiada del sistema inmune contra las propias células del cuerpo. Este hallazgo es un paso adelante en la identificación de nuevas dianas terapéuticas para tratar enfermedades autoinmunitarias, como la diabetes tipo 1 y las enfermedades inflamatorias intestinales, donde el sistema inmune ataca erróneamente a las células sanas.

El estudio también arroja luz sobre la interacción de cGAS con las proteínas nucleosómicas, demostrando cómo esta enzima es regulada por un complejo proteico denominado CRL5–SPSB3. Este complejo se une a cGAS y facilita su degradación, manteniendo así un equilibrio en la respuesta inmunológica. Esta regulación fina evita que el sistema inmunitario cause daño a las células propias, proporcionando un nuevo entendimiento de la dinámica entre la inmunidad celular y la preservación de la salud de las células.

Algo Curioso

La enzima cGAS fue descubierta inicialmente por su papel en la detección de ADN extraño dentro de las células, lo que la convierte en una pieza fundamental del sistema inmunológico.

El Papel de cGAS en la Prevención de Enfermedades Autoinmunitarias

El estudio detalla cómo la enzima cGAS, al encontrarse en el núcleo, se une a las unidades de empaquetamiento del ADN, conocidas como nucleosomas, y cómo este proceso está bajo el estricto control de la maquinaria celular para evitar una respuesta inmunológica errónea. La clave de este control es el complejo proteico CRL5–SPSB3, que marca cGAS para su degradación a través de la adición de ubiquitina, un pequeño modificador proteico que señala a las proteínas para ser destruidas por el proteasoma, el sistema de eliminación de proteínas de la célula.

Este mecanismo de degradación protege contra la autoinmunidad al regular la cantidad de cGAS en el núcleo y prevenir su activación inapropiada. La investigación indica que, durante la mitosis, cGAS se recluta rápidamente en los cromosomas y luego se redistribuye y degrada en el interior nuclear, lo que subraya la importancia de este sistema en el mantenimiento de la integridad inmunológica post-división celular.

Los investigadores emplearon técnicas avanzadas como la microscopía de células vivas y la citometría de imágenes cuantitativas para observar este proceso, notando una disminución progresiva de cGAS nuclear a lo largo del ciclo celular. Este descubrimiento sugiere que la regulación de cGAS no solo es vital para prevenir enfermedades autoinmunitarias, sino también para el normal funcionamiento del ciclo celular y la estabilidad genómica.

El estudio amplía la comprensión de cómo las células manejan sus propias proteínas para prevenir enfermedades, resaltando la sofisticación de los mecanismos celulares que evitan la activación indebida del sistema inmune. Esta comprensión abre nuevas posibilidades para intervenir terapéuticamente en enfermedades donde el sistema inmune ataca al propio cuerpo, ofreciendo esperanza para el desarrollo de tratamientos más efectivos y específicos para afecciones autoinmunitarias.

Implicaciones Clínicas de la Regulación de cGAS en la Inmunidad Celular

La investigación revela que este mecanismo de regulación puede ser un objetivo terapéutico crucial, permitiendo el desarrollo de fármacos que modulen la actividad de cGAS y prevengan la autoinmunidad sin comprometer la capacidad del cuerpo para combatir infecciones.

El estudio demostró que la inhibición de CRL5–SPSB3 conduce a un aumento de los niveles de cGAS nuclear, sugiriendo que la modulación de esta vía puede ajustar la respuesta inmunológica. La precisión de este sistema evita que la respuesta inmunitaria se active sin la presencia de ADN viral o bacteriano, lo que es fundamental para prevenir respuestas inmunológicas que dañen tejidos sanos.

El análisis molecular detallado proporcionado en el estudio también identificó las interacciones específicas entre cGAS y el complejo CRL5–SPSB3, lo que ofrece vías potenciales para el diseño de inhibidores selectivos que podrían prevenir la degradación de cGAS en situaciones donde se requiere una respuesta inmune fuerte. Esto es especialmente relevante en el contexto de enfermedades donde el equilibrio entre activación y supresión del sistema inmune es crítico.

Además, la investigación destaca la importancia de una regulación equilibrada de cGAS en la prevención de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. El entendimiento detallado de cómo se controla la actividad de cGAS en el núcleo proporciona un marco para investigar cómo las alteraciones en estos procesos pueden contribuir al desarrollo de estas enfermedades y cómo pueden ser contrarrestadas efectivamente con intervenciones terapéuticas dirigidas.